百亿BTK抑制剂市场纷争,可能的三种结果

未来几年,BTK抑制剂市场注定风起云涌。


【资料图】

1月27日,礼来的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA加速批准上市,用于三线及以上治疗(包括接受其他BTK抑制剂的治疗)成人复发难治性套细胞淋巴瘤。

作为*获批上市的第三代BTK抑制剂,Pirtobrutinib具有克服BTK抑制剂耐药性的潜力。而这恰恰是*二代BTK抑制剂的短板所在。

正因此,Pirtobrutinib的问世让BTK抑制剂的竞争格局,变得更加复杂。一面是,包括泽布替尼、阿卡替尼在内的第二代BTK抑制剂,在与*代BTK抑制剂伊布替尼的竞争中,还未完全站稳脚跟;另一面是,第三代BTK抑制剂已经登台,并呈现咄咄逼人之势。

BTK抑制剂的江湖秩序重排几乎成了必然事件。有价值的药物最终都会得到市场认可。三代BTK抑制剂你争我夺,未来BTK抑制剂的江湖秩序将如何演变?无外乎以下三种情况。

01 结局一:三代BTK抑制剂差异竞争

自2001年*款激酶药格列卫上市至今的20多年里,约80款激酶抑制剂陆续获批,但还没有哪个达到伊布替尼的畅销程度。

2021年,BTK抑制剂市场规模接近110亿美元,伊布替尼销售额高达97.8亿美元,独领风骚。只不过,新的风暴早已酝酿多时。

这一次,随着礼来的入场,BTK抑制剂争夺战的结局很可能是三足鼎立。这不无可能。

核心在于,即便伊布替尼如此畅销,仍有其软肋,那就是安全问题。

伊布替尼选择性较差,除了抑制BTK,还会抑制EGFR、TEC等多个靶点,从而出现脱靶效应。这导致伊布替尼存在着皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。

这为第二代BTK抑制剂创造了逆袭的机会。第二代BTK抑制剂提高了选择性,减轻了药物的脱靶效应,因而药物的不良反应比*代BTK抑制剂更小。

目前,已有四款第二代BTK抑制剂获批上市,分别为阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、小野制药/吉利德的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼。

这些产品的问世,也让伊布替尼的市场份额遭受到了挤压。根据强生2022年财报,强生负责的美国以外全球市场,伊布替尼2022年销售额为37.84亿美元,同比下降13.4%。

与此同时,第二代BTK抑制剂的销售额仍在持续增长中。2022年三季度,泽布替尼销售额同比增加136%,阿卡替尼销售额同比增长5%。

但更强的第二代BTK抑制剂也有缺陷,即耐药性问题。一、二代BTK抑制剂均主要与BTK活性位点的C481残基形成共价键产生酶抑制作用,然而C481S很容易产生耐药突变。

这也是第三代BTK抑制剂的机会所在。第三代BTK抑制剂以非共价结合BTK,不与C481位点结合,耐药性问题有望得到解决。简单来说,通过不断迭代,三代BTK抑制剂一代更比一代强。

即便如此,二三代BTK抑制剂要想完全取代伊布替尼也绝非易事。原因在于,伊布替尼拥有先发优势。

在创新药的竞赛中,先发优势至关重要。早在2013年,伊布替尼作为*BTK抑制剂便获批上市。上市后,伊布替尼一直在拓宽自己的适应症护城河。目前,伊布替尼已获批适应症包括套细胞淋巴癌、慢性淋巴细胞白血病、小细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等多种疾病。

可以说,几乎在市场上还没有竞争对手的时候,伊布替尼就把最主要的适应症开发完了。后来者若想占领伊布替尼的领地,必须要和它进行头对头临床试验。而这费时费力费钱,并非易事。截至目前,在与伊布替尼的正面战斗中,仅有泽布替尼成功。

基于此,BTK抑制剂未来的市场格局很可能是,三代BTK抑制剂同台竞技,三足鼎立。

02 结局二:礼来BTK抑制剂一家独大

当然,如果礼来的Pirtobrutinib足够强悍,由礼来一家独霸BTK抑制剂江湖也是一种可能。

根据现有的临床数据,无论是从安全性还是耐药性来看,礼来都是BTK抑制剂江湖中*潜力的一位选手。

首先,在安全性方面,Pirtobrutinib表现得更好。

Pirtobrutinib对BTK具有高选择性,比其他BTK抑制剂高300倍左右。高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率,使得Pirtobrutinib具有更好的安全性。

在临床试验中,Pirtobrutinib最常报告的不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少。此外与BTK抑制剂相关的不良事件发生率较低,1%的患者因为药物相关不良事件而*性停药。

其次,Pirtobrutinib也展示出克服耐药性的潜力。

在名为BRUIN的临床1/2期试验中,Pirtobrutinib对于120位成人复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者进行治疗,这些患者接受中位三线治疗,所有患者都曾接受BTK共价抑制剂的治疗。

结果显示,这些患者的客观缓解率为50%,分别有13%与38%的患者达成完全与部分缓解,患者的中位持续缓解时间为8.3个月。不难看到,即便是对于那些已经接受过BTK治疗并且产生耐药性的患者,Pirtobrutinib仍然有效。

也正是基于这一临床数据,1月27日,FDA加速批准礼来的Pirtobrutinib上市,用于治疗三线及以上MCL。

目前,Pirtobrutinib获批的还是后线疗法,如果未来在前线疗法的布局上,Pirtobrutinib也能证明比自己一二代BTK抑制剂更有效,那么Pirtobrutinib将彻底改写BTK抑制剂市场格局。

为了证明自己,Pirtobrutinib正在进行头对头临床试验。在名为BRUIN MCL-321的临床试验中,Pirtobrutinib选择以一敌三,头对头正面PK三款已上市的BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼。

如果这一临床试验成功,Pirtobrutinib将成为最强选手,独霸BTK抑制剂市场。

03 结局三:礼来失败,成功属于少数人

上述两种结局,都是乐观的情况。

还有一种相对悲观的结局是,礼来的Pirtobrutinib未能击败现有BTK抑制剂,第三代BTK抑制剂的未竞事业交到其他选手手中。当然,最终的成功也只属于极少数人。

即便出现这样的结果也不必太过意外,因为在生物制药领域,九死一生才是常态。更何况,Pirtobrutinib还未获得完全获批。

Pirtobrutinib的上市批准是基于临床1/2期数据加速审批而来。这意味着Pirtobrutinib的效果还没有得到充分的证实,后续还需要完成临床试验,Pirtobrutinib才能获得完全上市。

而前期通过加速审批上市,后续临床试验结果不如人意的例子也并不少见,所以我们不得不在期待的同时,保留几分警惕。

并且,Pirtobrutinib头对头三款BTK抑制剂能否成功也是一大未知数。

虽然第二三代BTK抑制剂纷纷标榜自己比一代有更强的效果,但真正在头对头临床试验中,获得验证的并不多。比如,阿卡替尼与伊布替尼的较量中,便以失败告终。如今,Pirtobrutinib以一敌三,难度自然也更大。

如果Pirtobrutinib都以失败告终,其他第三代BTK抑制剂想要成功或许就更难了。毕竟,从已公布的临床数据来看,Pirtobrutinib在第三代BTK抑制剂中*潜力的选手。

目前,第三代BTK抑制剂的潜在选手包括默沙东、罗氏等。其中,罗氏的Fenebrutinib 已停止用于B细胞恶性肿瘤的研发。

默沙东的nemtabrutinib激酶抑制谱更广泛,选择性不如Pirtobrutinib高,所以在临床研究观察到更多疲劳、便秘,甚至是味觉障碍、感染等副作用。

当然,即便最终Pirtobrutinib不能证明自己是最强选手,其获批上市本身就为第三代BTK抑制剂的研发添了一把火。

目前已经有不少药企,涌入第三代BTK抑制剂的研发。国内方面,和黄医药的HMPL-760、中国抗体/信诺维的SN1011,云顶新耀的EVER001、海博为药业的HBW-3210均处于临床阶段。

Pirtobrutinib的获批上市后,一旦销售亮眼,未来还将会有更多的药企被吸引至此,角逐这一百亿美金市场。

只不过,任何事物的发展不能脱离客观规律。九死一生,才是常态。

尽管大部分选手都难逃“炮灰”的命运,但通过在失败的基础上不断复盘,终有选手能够获得最终胜利,带来更具希望的三代BTK抑制剂,为患者提供更好的治疗选择。

这就是创新药的世界,残酷却又如此美丽。

关键词: 临床试验 不良事件