未来几年，BTK抑制剂市场注定风起云涌。

【资料图】

1月27日，礼来的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA加速批准上市，用于三线及以上治疗（包括接受其他BTK抑制剂的治疗）成人复发难治性套细胞淋巴瘤。

作为*获批上市的第三代BTK抑制剂，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制剂耐药性的潜力。而这恰恰是*二代BTK抑制剂的短板所在。

正因此，Pirtobrutinib的问世让BTK抑制剂的竞争格局，变得更加复杂。一面是，包括泽布替尼、阿卡替尼在内的第二代BTK抑制剂，在与*代BTK抑制剂伊布替尼的竞争中，还未完全站稳脚跟；另一面是，第三代BTK抑制剂已经登台，并呈现咄咄逼人之势。

BTK抑制剂的江湖秩序重排几乎成了必然事件。有价值的药物最终都会得到市场认可。三代BTK抑制剂你争我夺，未来BTK抑制剂的江湖秩序将如何演变？无外乎以下三种情况。

01 结局一：三代BTK抑制剂差异竞争

自2001年*款激酶药格列卫上市至今的20多年里，约80款激酶抑制剂陆续获批，但还没有哪个达到伊布替尼的畅销程度。

2021年，BTK抑制剂市场规模接近110亿美元，伊布替尼销售额高达97.8亿美元，独领风骚。只不过，新的风暴早已酝酿多时。

这一次，随着礼来的入场，BTK抑制剂争夺战的结局很可能是三足鼎立。这不无可能。

核心在于，即便伊布替尼如此畅销，仍有其软肋，那就是安全问题。

伊布替尼选择性较差，除了抑制BTK，还会抑制EGFR、TEC等多个靶点，从而出现脱靶效应。这导致伊布替尼存在着皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。

这为第二代BTK抑制剂创造了逆袭的机会。第二代BTK抑制剂提高了选择性，减轻了药物的脱靶效应，因而药物的不良反应比*代BTK抑制剂更小。

目前，已有四款第二代BTK抑制剂获批上市，分别为阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、小野制药/吉利德的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼。

这些产品的问世，也让伊布替尼的市场份额遭受到了挤压。根据强生2022年财报，强生负责的美国以外全球市场，伊布替尼2022年销售额为37.84亿美元，同比下降13.4%。

与此同时，第二代BTK抑制剂的销售额仍在持续增长中。2022年三季度，泽布替尼销售额同比增加136%，阿卡替尼销售额同比增长5%。

但更强的第二代BTK抑制剂也有缺陷，即耐药性问题。一、二代BTK抑制剂均主要与BTK活性位点的C481残基形成共价键产生酶抑制作用，然而C481S很容易产生耐药突变。

这也是第三代BTK抑制剂的机会所在。第三代BTK抑制剂以非共价结合BTK，不与C481位点结合，耐药性问题有望得到解决。简单来说，通过不断迭代，三代BTK抑制剂一代更比一代强。

即便如此，二三代BTK抑制剂要想完全取代伊布替尼也绝非易事。原因在于，伊布替尼拥有先发优势。

在创新药的竞赛中，先发优势至关重要。早在2013年，伊布替尼作为*BTK抑制剂便获批上市。上市后，伊布替尼一直在拓宽自己的适应症护城河。目前，伊布替尼已获批适应症包括套细胞淋巴癌、慢性淋巴细胞白血病、小细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等多种疾病。

可以说，几乎在市场上还没有竞争对手的时候，伊布替尼就把最主要的适应症开发完了。后来者若想占领伊布替尼的领地，必须要和它进行头对头临床试验。而这费时费力费钱，并非易事。截至目前，在与伊布替尼的正面战斗中，仅有泽布替尼成功。

基于此，BTK抑制剂未来的市场格局很可能是，三代BTK抑制剂同台竞技，三足鼎立。

02 结局二：礼来BTK抑制剂一家独大

当然，如果礼来的Pirtobrutinib足够强悍，由礼来一家独霸BTK抑制剂江湖也是一种可能。

根据现有的临床数据，无论是从安全性还是耐药性来看，礼来都是BTK抑制剂江湖中*潜力的一位选手。

首先，在安全性方面，Pirtobrutinib表现得更好。

Pirtobrutinib对BTK具有高选择性，比其他BTK抑制剂高300倍左右。高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率，使得Pirtobrutinib具有更好的安全性。

在临床试验中，Pirtobrutinib最常报告的不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少。此外与BTK抑制剂相关的不良事件发生率较低，1%的患者因为药物相关不良事件而*性停药。

其次，Pirtobrutinib也展示出克服耐药性的潜力。

在名为BRUIN的临床1/2期试验中，Pirtobrutinib对于120位成人复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者进行治疗，这些患者接受中位三线治疗，所有患者都曾接受BTK共价抑制剂的治疗。

结果显示，这些患者的客观缓解率为50%，分别有13%与38%的患者达成完全与部分缓解，患者的中位持续缓解时间为8.3个月。不难看到，即便是对于那些已经接受过BTK治疗并且产生耐药性的患者，Pirtobrutinib仍然有效。

也正是基于这一临床数据，1月27日，FDA加速批准礼来的Pirtobrutinib上市，用于治疗三线及以上MCL。

目前，Pirtobrutinib获批的还是后线疗法，如果未来在前线疗法的布局上，Pirtobrutinib也能证明比自己一二代BTK抑制剂更有效，那么Pirtobrutinib将彻底改写BTK抑制剂市场格局。

为了证明自己，Pirtobrutinib正在进行头对头临床试验。在名为BRUIN MCL-321的临床试验中，Pirtobrutinib选择以一敌三，头对头正面PK三款已上市的BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼。

如果这一临床试验成功，Pirtobrutinib将成为最强选手，独霸BTK抑制剂市场。

03 结局三：礼来失败，成功属于少数人

上述两种结局，都是乐观的情况。

还有一种相对悲观的结局是，礼来的Pirtobrutinib未能击败现有BTK抑制剂，第三代BTK抑制剂的未竞事业交到其他选手手中。当然，最终的成功也只属于极少数人。

即便出现这样的结果也不必太过意外，因为在生物制药领域，九死一生才是常态。更何况，Pirtobrutinib还未获得完全获批。

Pirtobrutinib的上市批准是基于临床1/2期数据加速审批而来。这意味着Pirtobrutinib的效果还没有得到充分的证实，后续还需要完成临床试验，Pirtobrutinib才能获得完全上市。

而前期通过加速审批上市，后续临床试验结果不如人意的例子也并不少见，所以我们不得不在期待的同时，保留几分警惕。

并且，Pirtobrutinib头对头三款BTK抑制剂能否成功也是一大未知数。

虽然第二三代BTK抑制剂纷纷标榜自己比一代有更强的效果，但真正在头对头临床试验中，获得验证的并不多。比如，阿卡替尼与伊布替尼的较量中，便以失败告终。如今，Pirtobrutinib以一敌三，难度自然也更大。

如果Pirtobrutinib都以失败告终，其他第三代BTK抑制剂想要成功或许就更难了。毕竟，从已公布的临床数据来看，Pirtobrutinib在第三代BTK抑制剂中*潜力的选手。

目前，第三代BTK抑制剂的潜在选手包括默沙东、罗氏等。其中，罗氏的Fenebrutinib 已停止用于B细胞恶性肿瘤的研发。

默沙东的nemtabrutinib激酶抑制谱更广泛，选择性不如Pirtobrutinib高，所以在临床研究观察到更多疲劳、便秘，甚至是味觉障碍、感染等副作用。

当然，即便最终Pirtobrutinib不能证明自己是最强选手，其获批上市本身就为第三代BTK抑制剂的研发添了一把火。

目前已经有不少药企，涌入第三代BTK抑制剂的研发。国内方面，和黄医药的HMPL-760、中国抗体/信诺维的SN1011，云顶新耀的EVER001、海博为药业的HBW-3210均处于临床阶段。

Pirtobrutinib的获批上市后，一旦销售亮眼，未来还将会有更多的药企被吸引至此，角逐这一百亿美金市场。

只不过，任何事物的发展不能脱离客观规律。九死一生，才是常态。

尽管大部分选手都难逃“炮灰”的命运，但通过在失败的基础上不断复盘，终有选手能够获得最终胜利，带来更具希望的三代BTK抑制剂，为患者提供更好的治疗选择。

这就是创新药的世界，残酷却又如此美丽。

关键词： 临床试验 不良事件